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哈爾濱工業(yè)大學科學院首次利用冷凍電鏡鎖定配體組胺的位置

2021-04-14 11:27:52 來源：科技日報

記者4月12日從哈爾濱工業(yè)大學獲悉，該校生命科學院何元政教授團隊首次利用冷凍電鏡對人組胺受體復合物（1/Gq）的結(jié)構(gòu)進行了解析，鎖定了配體組胺在人組胺受體1蛋白活性口袋中的位置，為今后過敏性疾病新藥設計開發(fā)提供了重要依據(jù)。相關研究成果在線發(fā)表于4月7日的最新一期《自然·通訊》雜志上。經(jīng)檢索查新結(jié)果證實，該科研成果為國內(nèi)外首次報道。

何元政介紹，臨床上，抗組胺藥物開發(fā)距今已長達半個多世紀，一直用于治療過敏性疾病。不足的是，第一代抗組胺藥血腦屏障通透性高，受體選擇性低，容易引起嗜睡、口干等問題。第二、三代抗組胺藥，如西替利嗪、氯雷替丁、非索非那定等，盡管能顯著降低腦通透性，但與受體親和力低，且有心臟毒性。

目前，最成功的抗組胺藥物多是帶有一個堿性氨基的大分子，這與組胺的咪唑環(huán)和乙胺側(cè)鏈有很大不同，而這些大分子的抗組胺藥阻斷組胺受體1信號的機制卻仍然是待解之謎。在國家自然基金等項目支持下，何元政團隊憑借冷凍電鏡，清晰地“勾勒”出了人組胺受體1與Gq蛋白的復合物結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)顯示，組胺通過與跨膜結(jié)構(gòu)域3和跨膜結(jié)構(gòu)域6的關鍵殘基相互作用激活受體，擠壓細胞外側(cè)的結(jié)合口袋，打開細胞內(nèi)側(cè)的空腔，使Gq蛋白募集。相反，抗組胺藥利用其龐大的基團將跨膜結(jié)構(gòu)域3和跨膜結(jié)構(gòu)域6推開，擴展了配體結(jié)合口袋，形成了一種“擠壓激活，擴張失活”的模型。結(jié)構(gòu)詳細分析為設計更加有效、副反應輕微的新型抗組胺藥物提供了重要線索。

據(jù)悉，過去10年間，在分析大分子結(jié)構(gòu)時，冷凍電鏡一直是最有力的工具。而在上述重大成果中，何元政課題組在國內(nèi)外首次利用冷凍電鏡，精準“描繪”了人組胺受體復合物（1/Gq）的結(jié)構(gòu)，使研究者清楚地觀察到小分子如何結(jié)合在蛋白質(zhì)的活性口袋中，由此拓展了冷凍電鏡的應用范圍和研究深度。

標簽：哈爾濱冷凍電鏡配體組胺